一文读懂 黑色素瘤的（新）基本功能治疗

葡萄牙医学审计研究成果所的 van Zeijl 近期对皮仰癌的（从新）基本功能治疗法同步进行了种系统综述，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有万余人死于皮仰癌，其感染不下仍逐年增长，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年成功不下分列 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年成功不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，手术仍是治疗法的根基，但无论如何优化术式，仅仅采用手术都很难进一步降低成功不下，必须借助基本功能治疗法手段。

种系统载体治疗法和抗体疗法已被证明有效不下，研究成果者查找了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除皮仰癌的特别 II/III 期抗HIV，以指标（从新）基本功能治疗法对经常病态皮仰癌的。

基本功能治疗法

基本功能治疗法的抗HIV主要集中会在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年成功不下 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，大部分抗HIV针对经常病态 II 期病征或 IV 期病征。治疗法手段除此以外化学疗法、抗体治疗法、干扰素、狂犬病、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 酶诱导剂（参阅所示 1）。

所示 1 皮仰癌种系统治疗法的发展

1． 化学疗法

尽管化学反应将不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到病态皮仰癌的规范治疗法方案，中会位求生为 5.6～11 年底。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 抗体治疗法

抗体疗法是通过抑制病征抗体种系统、进一步提高抗体应将答来对炎白血病，应将用前景很差。由于皮仰癌是抗体原病态不相上下的白血病之一，近数十年该领域研究成果普遍， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批准后用于基本功能治疗法，2011 年开始抗体需将酶诱导剂迅速发端，这些抗体疗法有更佳的化学反应将不下、更长的已得求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 干扰素

IFNa 治疗法中会叶皮仰癌的敏感度并未受益证明，FDA 批准后 IFNa 用于基本功能治疗法是基于 1995 美国西南部协作组的一项医学 试制（RCT），该试制标示出高施打 IFNa 并不需要延展无复发求生（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对较小（n = 280）且研究成果标示出抑制剂口服很强。之前的 RCTs 和其他研究成果都未能证明 IFNa 能延展远期无转到求生（DMFS）和 OS。

该抑制剂实际上争议病态的另一个原因就是其严重的口服关键作用严重增大了病征的求生恒星质量。未来研究成果应将致力于识别正因如此于 IFN 治疗法的亚组青年人，以避免无获益青年人接受不必要的治疗法。迄今为止发现染剂（IFN-a-2b）看来能延展 IIb/III-N1 期和息肉型病征的 RFS 和 DMFS。

表格 1 准备同步进行或已进行的经常病态皮仰癌基本功能治疗法的 III 期抗HIV

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b比对观察病态研究成果绕道OS, RFS, QoL, 口服平衡柱状态R进行时长20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射

比对1年高施打重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 口服

平衡柱状态

C

进行时长

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹肌肉注射

比对

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 口服

平衡柱状态

F

进行时长

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

比对

1 年高施打重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 口服

平衡柱状态

R

进行时长

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母肌肉注射

比对

口服

绕道

OS, RFS

平衡柱状态

R

进行时长

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹肌肉注射和口服意味着纳武肌肉注射

比对

1 年纳武肌肉注射和口服意味着伊匹肌肉注射

绕道

OS, RFS

平衡柱状态

C

进行时长

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

比对

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 实用病态

平衡柱状态

C

进行时长

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

妥善处理

1 年达迪罗尼或曲美替尼

比对

口服

绕道

OS, RFS, 实用病态

平衡柱状态

C

进行时长

2018

备注

R-募兵，C-关闭，F-进行，PEG-染剂化，IFN-干扰素，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生治疗法

2) 狂犬病

皮仰癌狂犬病可诱导才会有的抗体化学反应将以阻止转到。皮仰癌蛋白质表格达多种不同的特别蛋白质，最完美的狂犬病是能涵盖所有特别蛋白质供蛋白质递呈蛋白质（APC）识别并诱导充分的抗体应将答。早期蛋白质关联病态和诱导的抗体诱导相对极强，此时狂犬病确实更好地发挥关键作用。

来进行自体蛋白质激发的狂犬病是典型的源泉治疗法，但化学合成这些狂犬病耗时很长，这给同种异体狂犬病的应将用留下来了内部空间。既往抗HIV标示出迄今为止的同种异体狂犬病的不好，有些甚至确实有害物质，而自体狂犬病前景很差，2014 年 Wilgenhof 等来进行自体树突柱状蛋白质（DC）治疗法 III/IV 期术后病征，6.4 年中会位随访期紧接著有 1/3 病征已得求生且超过 50% 的病征只剩。

3) 炎 CTLA-4 炎体

蛋白质口服 T 蛋白质特别蛋白质 4（CTLA-4）是抗体需将受体酶诱导剂，CTLA-4 结合 APC 能诱导 T 蛋白质功能，进而巩固病征自身的抗体化学反应将。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 蛋白质日后生和增殖。医学中会医师需要警惕伊匹肌肉注射的副关键作用，最常见的不良化学反应将除此以外头痛、高血压、内分泌种系统副化学反应将（如垂体机能减退、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度劳累。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 之外标示出伊匹肌肉注射显著降低 III-IV 期病征中会位 OS，28.5% 的病征结核病受益了遏制。因此拉丁美洲食品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹肌肉注射用于 III 和 IV 期不作切除皮仰癌病征的治疗法。迄今为止有数项抗HIV仍在同步进行，以研究成果不同施打伊匹肌肉注射针对不同依此病征的。

4) 炎 PD-1 炎体

程序病态死亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质内层的 T 蛋白质共诱导受体。正常组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并不需要诱导以致于的抗体应将答，维持抗体耐受。皮仰癌蛋白质表格达 PD-L1 并不需要诱导 T 蛋白质日后生和增殖，炎 PD-1 炎体并不需要阻断这一关键作用。

相对来说伊匹肌肉注射，炎 PD-1 炎体的副关键作用较日后加日后次发生但口服相当，主要的副关键作用除此以外头痛、高血压、糖尿病甚至肾衰竭、内分泌结核病、肾炎、肾功能减退以及过敏反应、瘙痒症等皮仰口服化学反应将。

2015 年 EMA 批准后炎 PD-1 炎体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用于治疗法不作切除的 IIIc 和 IV 期皮仰癌，同年 FDA 批准后共同应将用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法中会叶皮仰癌。研究成果证明纳武肌肉注射显著降低 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后研究成果课题积极开展了数项特别抗HIV相对炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体用于可切除中会叶皮仰癌病征的，迄今为止试制仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 酶诱导剂

约 50% 的皮仰癌病征实际上 BRAF 突变，突变与日照有关。抑制的脂类转移酶 BRAF 通过抑制丝裂原日后生亚基转移酶（MAPK）自营在蛋白质增殖中会发挥最主要关键作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸转移酶。

研究成果标示出 BRAF 酶诱导剂威罗菲尼和达迪罗尼并不需要出现异常 III-IV 期 BRAF 突变的病征激发极端的应将答，但 6～8 年底后病征才会出现耐药和结核病成效，这种耐药大部分是由于 BRAF 日后抑制或 MEK 突变（参阅所示 2）。

共同应将用 BRAF 酶诱导剂和 MEK 酶诱导剂并不需要延展 PFS 和 OS，增加化学反应将不下。常见的抑制剂副化学反应将除此以外水肿、劳累、脱发、焦虑和头痛，BRAF 酶诱导剂还能出现异常仰损害，如过敏反应、光敏、以致于射影，甚至皮仰。

所示 2 BRAF 酶诱导剂日后次发生耐药的基本概念

从新基本功能治疗法

从新基本功能治疗法不仅能改善实质上的病柱状，还能降低手术切除不下和区域内遏制不下，其并不需要通过监测化学反应将和术后病理同步进行指标，对从新基本功能治疗法不应将答的病征可以改用更合适的妥善处理。经常病态皮仰癌的从新基本功能治疗法还处在早期阶段，以抗体治疗法为主，除此以外干扰素、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 酶诱导剂、T-VEC，特别抗HIV仍在同步进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被批准后用于治疗法中会叶皮仰癌。T-VEC 并不需要在蛋白质中会拷贝并刺激这些蛋白质激发上皮蛋白质-蛋白质因子集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被被囚。）

小结

（从新）基本功能治疗法在中会叶皮仰癌的很差引起了普遍的非议，大家都在翘首希望 III 期抗HIV的验证结果，鉴于前期试制观察到的不良事件负面影响病征生活恒星质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生恒星质量的指标。

详细信息数据压缩地址

编辑： 汪宇慧