一文读懂 脑瘤的（新）辅助治疗

法国流行病学审计研究者所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（取而代之）辅助用药展开了的系统系统性，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死去于皮肤癌，其发患病率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期患病症的 5 年肉食动物率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患病症的 1 年肉食动物率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病症，手术仍是用药的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难有所降低肉食动物率，必须借助辅助用药手段。

的系统胺用药和致患病疗法已被证实有效，研究者者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除皮肤癌的的系统性 II/III 期流行病学试验中，以评量（取而代之）辅助用药对自愿性皮肤癌的。

辅助用药

辅助用药的流行病学试验中主要集里在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物率 ≤ 50% 的 III 期术后的患病症，部分流行病学试验中针对自愿性 II 期患病症或 IV 期患病症。用药方式包含化疗、致患病用药、特异性、接种、效 CTLA-4 患病原体、效 PD-1 患病原体、BRAF 和 MEK 抑制发挥作用剂（参考示意图 1）。

示意图 1 皮肤癌的系统用药的发展

1． 化疗

尽管中间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌皮肤癌的标准用药方案，里位肉食动物为 5.6～11 同月。由于既往研究者样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 致患病用药

致患病疗法是通过启动时患病症致患病的系统、增强致患病；也来对效癌症，分析方法前景良好。由于皮肤癌是致患病原性不相上下的癌症之一，近数十年该行业研究者广为， 1995 年特异性 a（IFNa）被批文用以辅助用药，2011 年开始致患病若有抑制发挥作用剂慢慢地没落，这些致患病疗法有更颇高的中间体率、更长的无患病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 特异性

IFNa 用药晚期皮肤癌的效果并未获取证实，FDA 批文 IFNa 用以辅助用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机折衷 试验中（RCT），该试验中结果显示颇高低剂量 IFNa 并能该线无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较大（n = 280）且研究者结果显示本品危险性很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能证实 IFNa 能该线远期无转回肉食动物（DMFS）和 OS。

该本品发挥作用争议的另一个原因就是其比较严重的危险性发挥作用比较严重降低了患病症的肉食动物能量密度。未来研究者应不遗余力识别给与于 IFN 用药的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的用药。以外发现格氏试剂（IFN-a-2b）无论如何能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型式患病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在展开或已完毕的自愿性皮肤癌辅助用药的 III 期流行病学试验中

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b折衷推论性研究者三站OS, RFS, QoL, 危险性精神状态R完毕时间段20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹效肿瘤

折衷1年颇高低剂量重整IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

C

完毕时间段

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处置

3 年伊匹效肿瘤

折衷

流行病学实验

三站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

F

完毕时间段

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母效肿瘤

折衷

1 年颇高低剂量重整 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 危险性

精神状态

R

完毕时间段

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处置

1 年帕母效肿瘤

折衷

流行病学实验

三站

OS, RFS

精神状态

R

完毕时间段

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹效肿瘤和流行病学实验归一化纳武效肿瘤

折衷

1 年纳武效肿瘤和流行病学实验归一化伊匹效肿瘤

三站

OS, RFS

精神状态

C

完毕时间段

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

折衷

流行病学实验

三站

OS, RFS, QoL, 安全性

精神状态

C

完毕时间段

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处置

1 年远超泰利尼或曲美替尼

折衷

流行病学实验

三站

OS, RFS, 安全性

精神状态

C

完毕时间段

2018

备注

R-召募，C-关闭，F-完毕，PEG-格氏试剂化，IFN-特异性，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物用药

2) 接种

皮肤癌接种可正向一般来说的致患病中间体以阻止转回。皮肤癌巨噬细胞理解多种不同的的系统性效原，最理想的接种是能包含所有的系统性效原供效原递呈巨噬细胞（APC）识别并正向充分的致患病；也。早期效原异质性和正向的致患病抑制发挥作用相对较差，此时接种确实更好地发挥发挥作用。

透过增生巨噬细胞产生的接种是典型式的个体化用药，但分离出这些接种耗时很长，这给同种当是接种的分析方法留下了室内空间。既往流行病学试验中结果显示以外的同种当是接种的欠佳，有些甚至确实毒害，而增生接种前景良好，2014 年 Wilgenhof 等透过增生树突状巨噬细胞（DC）用药 III/IV 期术后患病症，6.4 年里位随访期下一场有 1/3 患病症无患病肉食动物且超过 50% 的患病症存活。

3) 效 CTLA-4 患病原体

巨噬细胞危险性 T 巨噬细胞的系统性效原 4（CTLA-4）是致患病若有介导抑制发挥作用剂，CTLA-4 混合 APC 能抑制发挥作用 T 巨噬细胞功能，进而削弱患病症自身的致患病中间体。伊匹效肿瘤可以阻断 CTLA-4 发挥作用，促进 T 巨噬细胞再生和增殖。流行病学医师需要警惕伊匹效肿瘤的副发挥作用，最类似于的不当中间体包含颇高血压、结肠炎、肾上腺的系统副中间体（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度松弛。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均结果显示伊匹效肿瘤非常大提颇高 III-IV 期患病症里位 OS，28.5% 的患病症疾患病获取了控制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹效肿瘤用以 III 和 IV 期不可切除皮肤癌患病症的用药。以外有数项流行病学试验中仍在展开，以研究者不同低剂量伊匹效肿瘤针对不同应于患病症的。

4) 效 PD-1 患病原体

程序性死去亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面的 T 巨噬细胞共抑制发挥作用介导。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 混合后并能抑制发挥作用过度的致患病；也，维持致患病耐受。皮肤癌巨噬细胞理解 PD-L1 并能抑制发挥作用 T 巨噬细胞再生和增殖，效 PD-1 患病原体并能阻断这一发挥作用。

相比之下伊匹效肿瘤，效 PD-1 患病原体的副发挥作用较少发生但危险性比较，主要的副发挥作用包含颇高血压、结肠炎、癌症甚至败血症、肾上腺疾患病、肾炎、肾功能减退以及红斑、瘙痒症等皮肤危险性中间体。

2015 年 EMA 批文效 PD-1 患病原体纳武效肿瘤和帕母效肿瘤用以用药不可切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批文共同分析方法纳武效肿瘤和伊匹效肿瘤用药晚期皮肤癌。研究者证实纳武效肿瘤非常大提颇高 BRAF 野生型式患病症的 OS 和 PFS，随后研究课题开展了数项的系统性流行病学试验中比较效 PD-1 患病原体与效 CTLA-4 患病原体或 IFNa 的，以及效 PD-1 患病原体用以可切除晚期皮肤癌患病症的，以外试验中仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 抑制发挥作用剂

约 50% 的皮肤癌患病症发挥作用 BRAF 基因，基因与多雨有关。启动时的苏氨酸激酶 BRAF 通过启动时丝裂原再生蛋白激酶（MAPK）通路在增生里发挥重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究者结果显示 BRAF 抑制发挥作用剂威罗菲尼和远超泰利尼并能抑制发挥作用 III-IV 期 BRAF 基因的患病症产生憎恶的；也，但 6～8 同月后患病症会出现MRSA和疾患病进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再启动时或 MEK 基因（参考示意图 2）。

共同分析方法 BRAF 抑制发挥作用剂和 MEK 抑制发挥作用剂并能该线 PFS 和 OS，降低中间体率。类似于的本品副中间体包含水肿、松弛、颇高血压、恶心和颇高血压，BRAF 抑制发挥作用剂还能抑制发挥作用肤损害，如红斑、光敏、过度角化，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 抑制发挥作用剂发生MRSA的方法

取而代之辅助用药

取而代之辅助用药不仅能改善虚拟的HRS，还能提颇高手术切除率和局部控制率，其并能通过监测中间体和术后患病理展开评量，对取而代之辅助用药不；也的患病症可以改用更合适的处置。自愿性皮肤癌的取而代之辅助用药还处在早期阶段，以致患病用药都以，包含特异性、效 CTLA-4 患病原体、效 PD-1 患病原体、BRAF 和 MEK 抑制发挥作用剂、T-VEC，的系统性流行病学试验中仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤感染，2016 年被批文用以用药晚期皮肤癌。T-VEC 并能在巨噬细胞里复制并性刺激这些巨噬细胞产生粒巨噬细胞-肝巨噬细胞集落性刺激因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）辅助用药在晚期皮肤癌的良好惹来了广为的瞩目，大家都在翘首期待 III 期流行病学试验中的验证结果，鉴于前期试验中推论到的不当事件真相比较严重影响患病症境遇能量密度，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物能量密度的评量。

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编辑： 汪宇慧